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　　北京大学肾脏病研究所所长赵明辉近日在接受第一财经采访时ღ◈ღ◈✿，提及了上述这种罕见的妊娠相关的产后溶血尿毒综合征ღ◈ღ◈✿，属于非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的一种ღ◈ღ◈✿。这类疾病进展很快ღ◈ღ◈✿，即便马上启动血浆置换ღ◈ღ◈✿，躲过了急性肾衰竭ღ◈ღ◈✿，也难以阻断肾损害进展ღ◈ღ◈✿。紧接着ღ◈ღ◈✿，患者需要透析治疗安齐美绪ღ◈ღ◈✿，但她们中的50%~70%仍有可能在几年后走向尿毒症ღ◈ღ◈✿。

　　换血之所以无法根治这一疾病ღ◈ღ◈✿，是因为没有找到病因——直到科学界发现aHUS与补体的异常活化相关ღ◈ღ◈✿，而感染和妊娠就是aHUS常见的发病诱因ღ◈ღ◈✿。2022年ღ◈ღ◈✿，曾被吉尼斯评为“世界上最昂贵的药物”ღ◈ღ◈✿、治疗aHUS的C5补体抑制剂依库珠单抗（Soliris）正式在国内商业化ღ◈ღ◈✿，并于一年后参与国家医保谈判ღ◈ღ◈✿，由原本19000元/支的价格调整为2518元/支ღ◈ღ◈✿。

　　“通过抗补体治疗安齐美绪ღ◈ღ◈✿，我们在早期治疗中可以看到非常明确的疗效安齐美绪ღ◈ღ◈✿。有望把患病产妇中50%变成尿毒症的可能性停下来ღ◈ღ◈✿。”赵明辉说ღ◈ღ◈✿。

　　aHUS只是众多补体介导的疾病之一ღ◈ღ◈✿。有研究显示ღ◈ღ◈✿，由补体介导的疾病不少于100种ღ◈ღ◈✿。面对广阔的未满足临床需求ღ◈ღ◈✿，一众国内外头部创新药企纷纷押注补体药物赛道ღ◈ღ◈✿，药物研发逐渐从aHUSღ◈ღ◈✿、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）ღ◈ღ◈✿、全身型重症肌无力（gMG）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等罕见疾病领域ღ◈ღ◈✿，扩展至糖尿病肾病尊龙人生就是博d88ღ◈ღ◈✿、神经退行性疾病等常见病领域ღ◈ღ◈✿，数款补体靶向药物已在全球多国获批上市ღ◈ღ◈✿。

　　然而ღ◈ღ◈✿，与欧美等国相比ღ◈ღ◈✿，我国补体药物的研发ღ◈ღ◈✿、应用和适应证拓展的步伐稍显滞后ღ◈ღ◈✿。迄今仅有依库珠单抗一款药物的三种适应证进入医保目录ღ◈ღ◈✿，还有不少患者面临高昂的治疗成本ღ◈ღ◈✿、超适应证用药等问题ღ◈ღ◈✿。

　　近日ღ◈ღ◈✿，国家医保局公布2024年医保目录调整通过形式审查的申报药品名单——目录外249个ღ◈ღ◈✿，目录内196个ღ◈ღ◈✿，涉及罕见病用药约40款ღ◈ღ◈✿。作为研发的热门领域ღ◈ღ◈✿，补体新药是否进入下半年“国谈”备受关注ღ◈ღ◈✿。其中ღ◈ღ◈✿，依库珠单抗于去年年底获批ღ◈ღ◈✿，用于治疗NMOSD的新适应证出现在此份名单之中ღ◈ღ◈✿，而另一款今年2月在中国实现“全球首发上市”ღ◈ღ◈✿、用于治疗PNH的补体新药可伐利单抗ღ◈ღ◈✿，却并未现身名单之中ღ◈ღ◈✿。

　　免疫系统是身体的“卫士”ღ◈ღ◈✿，用于抵御外来病原体并与体内变异细胞做斗争ღ◈ღ◈✿，维持人体内环境的健康ღ◈ღ◈✿。抗体和补体是免疫系统中最主要的蛋白质ღ◈ღ◈✿。

　　“补体是一类非常重要的免疫相关蛋白质ღ◈ღ◈✿，它可以在疾病最早期ღ◈ღ◈✿，比如细菌和病毒侵入人体之后ღ◈ღ◈✿，立即激活以杀死细菌和病毒ღ◈ღ◈✿，也可以在抗体激活后ღ◈ღ◈✿，通过不同途径对补体再激活ღ◈ღ◈✿。”复旦大学附属中山医院肾内科主任丁小强对第一财经介绍说ღ◈ღ◈✿。

　　赵明辉举例说ღ◈ღ◈✿，补体就像是保家卫国的士兵ღ◈ღ◈✿，但当免疫系统发生“战争”的时候ღ◈ღ◈✿，补体“开枪”有可能既“打到了敌人”又“伤及友军”ღ◈ღ◈✿，这时候就需要阻断它ღ◈ღ◈✿。“补体抑制剂的出现ღ◈ღ◈✿，就是将开完火后收不住火的补体给劝回来ღ◈ღ◈✿。补体始终处于进攻状态ღ◈ღ◈✿，是件很麻烦的事ღ◈ღ◈✿。”

　　2007年ღ◈ღ◈✿，首款C5补体抑制剂获美国FDA批准上市ღ◈ღ◈✿，该药逐渐从血液科罕见病适应证拓展至肾科乃至神经科ღ◈ღ◈✿。

　　北京协和医院血液内科主任医师韩冰告诉第一财经ღ◈ღ◈✿，在海外上市11年后ღ◈ღ◈✿，依库珠单抗作为临床急需品种ღ◈ღ◈✿，于2018年通过加速审批通道获得中国的附条件批准ღ◈ღ◈✿。但该药的研发公司Alexion最终因为种种原因ღ◈ღ◈✿，放弃了中国市场ღ◈ღ◈✿，药品未能实现商业化ღ◈ღ◈✿。2020年ღ◈ღ◈✿，阿斯利康收购Alexion获得了依库珠单抗和另一款长效补体C5抑制剂ღ◈ღ◈✿。又过了两年ღ◈ღ◈✿，中国患者才用上这款药ღ◈ღ◈✿。

　　“它真正进入中国的前提就是降价ღ◈ღ◈✿，降到了50万元一年ღ◈ღ◈✿。今年1月进入国家医保目录后ღ◈ღ◈✿，现在是不到30万的年治疗费用ღ◈ღ◈✿。补体抑制剂往往需要终身使用ღ◈ღ◈✿，降价后ღ◈ღ◈✿，更多患者能够接受药物治疗了ღ◈ღ◈✿。”韩冰说ღ◈ღ◈✿。

　　去年10月ღ◈ღ◈✿，国家药品监督管理局批准依库珠单抗用于治疗抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的NMOSD成人患者ღ◈ღ◈✿。目前ღ◈ღ◈✿，这一新增适应证已通过今年医保谈判的形式审查ღ◈ღ◈✿。

　　事实上ღ◈ღ◈✿，在丁小强看来ღ◈ღ◈✿，补体作为发病的一种机制ღ◈ღ◈✿，引起的不是某一个病ღ◈ღ◈✿，而是非常多的病ღ◈ღ◈✿，所以和补体相关的罕见病数量非常多ღ◈ღ◈✿。可以针对补体进行治疗ღ◈ღ◈✿，也有比较多的药物ღ◈ღ◈✿，这些药物在罕见病治疗里取得比较好或非常好的效果ღ◈ღ◈✿。

　　赵明辉指出ღ◈ღ◈✿，补体靶向治疗已进入2.0阶段ღ◈ღ◈✿，补体抑制剂从过去针对罕见病ღ◈ღ◈✿，以单一靶点ღ◈ღ◈✿、静脉注射ღ◈ღ◈✿、短效抑制为特征ღ◈ღ◈✿；到如今ღ◈ღ◈✿，补体治疗覆盖至多种常见病尊龙人生就是博d88ღ◈ღ◈✿，新药研发指向不同靶点ღ◈ღ◈✿，并出现了皮下注射ღ◈ღ◈✿、口服等给药方式ღ◈ღ◈✿，药物半衰期也逐渐延长ღ◈ღ◈✿，长效抑制剂出现ღ◈ღ◈✿。

　　“在此背景下ღ◈ღ◈✿，患者用药周期得以延长ღ◈ღ◈✿，用药场景可以从住院转为门诊ღ◈ღ◈✿。但目前国内还缺少此类上市补体药物ღ◈ღ◈✿。与欧美相比尊龙人生就是博d88ღ◈ღ◈✿，我国补体单抗产品的上市和使用情况还有一定差距ღ◈ღ◈✿。”赵明辉说ღ◈ღ◈✿。

　　据统计ღ◈ღ◈✿，截至去年2月ღ◈ღ◈✿，全球已有8款补体抑制剂获批上市尊龙人生就是博d88ღ◈ღ◈✿。今年2月ღ◈ღ◈✿，可伐利单抗在中国首次获批上市ღ◈ღ◈✿，用于未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人和青少年（≥12岁）患者ღ◈ღ◈✿，可实现每月1次的皮下注射给药ღ◈ღ◈✿，但该药未出现在下半年医保谈判的“形式审查名单”中ღ◈ღ◈✿。

　　此外ღ◈ღ◈✿，尽管补体药物可治疗应用众多安齐美绪ღ◈ღ◈✿，但适应证拓展步伐仍较为缓慢ღ◈ღ◈✿，国内获批和“纳保”适应证更为有限尊龙人生就是博d88ღ◈ღ◈✿，补体抑制剂在临床实践中ღ◈ღ◈✿，可能存在超适应证用药ღ◈ღ◈✿、患者治疗成本高的问题ღ◈ღ◈✿。

　　“在血液科有不少疾病可以使用补体抑制剂ღ◈ღ◈✿，但其中有一些是不得已情况下的超适应证用药ღ◈ღ◈✿。这些应用在临床上已经证实有效ღ◈ღ◈✿，但如果想扩大药物适应证ღ◈ღ◈✿，需要进行大规模临床试验ღ◈ღ◈✿。”韩冰表示ღ◈ღ◈✿，除了PNH之外ღ◈ღ◈✿，在很多疾病治疗中都可以使用补体抑制剂ღ◈ღ◈✿，比如一些补体介导所致的溶血性贫血ღ◈ღ◈✿，又如一些因为造血干细胞移植或者药物治疗所致的TMA（血栓性微血管病）ღ◈ღ◈✿。

　　赵明辉认为ღ◈ღ◈✿，补体相关疾病可以分为三个层级ღ◈ღ◈✿，第一层级是纯补体疾病ღ◈ღ◈✿，如PNHღ◈ღ◈✿、aHUSღ◈ღ◈✿；第二层级是补体加重了病情ღ◈ღ◈✿，且原来治疗方式“不太灵”ღ◈ღ◈✿，加上补体抑制剂患者存在显著受益的可能ღ◈ღ◈✿，如重症肌无力安齐美绪ღ◈ღ◈✿、渐冻症等神经退行性疾病ღ◈ღ◈✿；第三层级是糖尿病等重大慢病ღ◈ღ◈✿。糖尿病是高血糖代谢出了问题ღ◈ღ◈✿，但补体在其中充当“打手”安齐美绪ღ◈ღ◈✿，介导引起炎症ღ◈ღ◈✿。

　　“现在ღ◈ღ◈✿，国家（医保）出钱重点解决第一层级和部分第二层级的患者治疗问题ღ◈ღ◈✿。但如果后续补体抑制剂价格足够低了ღ◈ღ◈✿，在很多重大慢病领域都有较大的应用前景ღ◈ღ◈✿。比如ღ◈ღ◈✿，让一个糖尿病病人的透析时间从五年变为十年ღ◈ღ◈✿，以延长他们的生存期ღ◈ღ◈✿。”赵明辉提出上述设想ღ◈ღ◈✿。

　　“补体抑制剂已经验证在MG和NMOSD上有明确疗效ღ◈ღ◈✿，但也不能夸大说所有的病都能进行补体抑制剂适应证拓展ღ◈ღ◈✿，这是不可能的ღ◈ღ◈✿。”中山大学附属第三医院副院长邱伟对第一财经表示ღ◈ღ◈✿，如何为补体靶向治疗挑选适用人群尊龙人生就是博d88ღ◈ღ◈✿，仍有很长的一段路要走ღ◈ღ◈✿。

　　“补体抑制剂在一些补体介导的罕见病治疗中效果明确ღ◈ღ◈✿，但我们还是要进行长期研究明确补体抑制剂可能带来的影响ღ◈ღ◈✿。患者需要补体去干‘清道夫’的活尊龙人生就是博d88ღ◈ღ◈✿，并确保人体不受感染ღ◈ღ◈✿，这就需要补体药物找到一个精准的支流ღ◈ღ◈✿，进行阻断ღ◈ღ◈✿，而不是将整个长江都拦断了ღ◈ღ◈✿。根据不同的患者情况ღ◈ღ◈✿，我们需要采用不同的治疗方式ღ◈ღ◈✿，而不是一刀切ღ◈ღ◈✿。”赵明辉说ღ◈ღ◈✿。

　　由于补体靶向治疗的药物近年来才逐步应用于临床ღ◈ღ◈✿，临床医生对该类药物的认识较少ღ◈ღ◈✿。要想安全ღ◈ღ◈✿、规范用药ღ◈ღ◈✿，还需要先完成医生教育ღ◈ღ◈✿，甚至扭转一些医学界的“旧观念”ღ◈ღ◈✿。

　　韩冰介绍说ღ◈ღ◈✿，为了预防感染风险ღ◈ღ◈✿，使用补体抑制剂前需要先注射疫苗ღ◈ღ◈✿，以防止阻断补体活化共同途径造成的荚膜菌感染风险ღ◈ღ◈✿，比如脑膜炎奈瑟菌ღ◈ღ◈✿、肺炎链球菌ღ◈ღ◈✿、流血嗜血杆菌等感染ღ◈ღ◈✿。但以脑膜炎双球菌疫苗为例ღ◈ღ◈✿，中国尚未引入四价苗ღ◈ღ◈✿，且当前二价苗的使用说明书未更新ღ◈ღ◈✿，将肾病安齐美绪ღ◈ღ◈✿、有血尿症状作为接种禁忌症ღ◈ღ◈✿，事实上PNH伴随这些症状急需接种ღ◈ღ◈✿，“这就是一个悖论”ღ◈ღ◈✿。

　　另一方面ღ◈ღ◈✿，使用补体抑制剂之后ღ◈ღ◈✿，有些患者依然可能出现药物突破性溶血ღ◈ღ◈✿，这就需要通过监测相应免疫指标ღ◈ღ◈✿，及时提高药物剂量ღ◈ღ◈✿，缩短用药间隔ღ◈ღ◈✿，或者使用一些其他的药物进行改善ღ◈ღ◈✿。

　　天津医科大学总医院副院长ღ◈ღ◈✿、血液病中心主任付蓉告诉记者ღ◈ღ◈✿，该科室红细胞相关疾病病人中（包括PNH）ღ◈ღ◈✿，外地占比达到百分之五六十以上ღ◈ღ◈✿。“因为我们医院很早形成诊疗规范ღ◈ღ◈✿，医院内部还有试点科室进行PNH可视化提示ღ◈ღ◈✿，加上药物落地比较早ღ◈ღ◈✿，所以不少外地患者不定期坐飞机来到我们医院输液ღ◈ღ◈✿。尽管我们采取日间病房的形式ღ◈ღ◈✿，患者无需住院尊龙人生就是博d88ღ◈ღ◈✿，输一天就可以回去ღ◈ღ◈✿，但频繁往返也会带来不小的开支ღ◈ღ◈✿。”